重庆医科大学附属第一医院重大神经精神疾病重庆市重点实验室陈国俊教授团队在国际著名学术杂志PNAS在线发表最新研究成果，论文题为“ARL6IP1 mediates small-molecule-induced alleviation of Alzheimerpathology through FXR1-dependent BACE1 translation initiation”。
阿尔茨海默病（AD）是最常见的老年痴呆，发病机制复杂，治疗手段有限。该论文研究策略是立足AD病理，将BACE1作为“readout”，从而将Aβ生成与AD上游调控机制紧密联系。BACE1的部分抑制，使得剩余的BACE1仍能发挥生理功能，避免了BACE1抑制剂的脱靶效应。
基于活细胞天然物质的高通量筛选，陈国俊团队发现了一种抑制BACE1蛋白水平的天然小分子物质conophylline（CNP）。CNP穿透血脑屏障，通过已知配体ARL6IP1（二磷酸腺苷核糖基化因子6相互作用蛋白1）发挥作用。ARL6IP1与FXR1（脆性X智力迟钝蛋白1常染色体同源体1）相互结合，抑制了FXR1对BACE1 mRNA中5'UTR的活性调节，从而实现对BACE1的翻译抑制，并最终减轻AD的病理改变。该研究阐明了RNA结合蛋白FXR1与mRNA的动态结合在AD翻译调控中的新机制，对AD具有潜在的治疗价值。CNP的相关研究成果已获得国家发明专利授权。
周贵凤博士是该论文第一作者，陈国俊教授为通讯作者。该研究在国家自然科学基金（82271461，81971030）资助下完成，得到重庆医科大学刘俊彦和张鸿声教授团队，以及中科院昆明植物研究所蔡祥海教授的大力协助。陈国俊团队的前期研究成果已经在Brain、Molecular Neurodegeneration、AgingCell等多种高水平杂志发表。
原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2220148120。
