近日，重庆医科大学儿科研究所认知发育与学习记忆障碍转化医学重庆市重点实验室在新生儿缺氧缺血性脑损伤的研究中取得重要突破。
戴春方博士为第一作者、董志芳教授为通讯作者的研究成果“Aagab acts as a novel regulator of NEDD4-1-mediated Pten nuclear translocation to promote neurological recovery following hypoxic-ischemic brain damage”于2021年3月12日在线发表于国际学术期刊《Cell Death and Differentiation》。
缺氧缺血引起的神经元死亡是新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）的重要病理基础。具有脂质/蛋白磷酸酶双酶功能蛋白PTEN的不同亚细胞定位发挥不同功能，其胞核内聚积在细胞死亡中发挥重要作用，而NEDD4-1作为PTEN的E3泛素连接酶介导PTEN单泛素化入核和多泛素化降解。
课题组首先建立HIE动物模型—新生鼠缺氧缺血性脑损伤(HIBD)模型，发现HIBD后PTEN转移入核明显增加。通过对原代培养神经元进行氧糖剥夺（OGD）处理，模拟体内缺氧缺血，发现OGD诱导的PTEN核转移增加与PTEN的13位赖氨酸残基（K13）单泛素化有关。通过点突变将PTEN的13位赖氨酸残基（K）突变成精氨酸（R），可以抑制OGD诱导的PTEN核转移，对神经元损伤起到保护作用。
为了寻找缺氧缺血诱导PTEN核转移的分子机制，课题组通过慢病毒干扰和过表达NEDD4-1，发现OGD前过表达NEDD4-1能抑制OGD诱导的PTEN核转移。进一步深入研究发现具有Rab样GTP酶结构域蛋白Aagab(α- andγ-adaptin-binding protein p34)可以通过调控NEDD4-1蛋白水平调控PTEN核转移，下调Aagab蛋白水平后NEDD4-1蛋白水平降低，PTEN核转移增加，而过表达NEDD4-1能部分抑制Aagab下调引起的PTEN核转移。基于PTEN的K13单泛素化在核转移中的重要作用，合成了抑制PTEN入核的多肽Tat-K13(一种基于PTEN K13残基的干扰短肽)，在HIBD模型大鼠上，发现Tat-K13不仅能抑制PTEN核转移，而且可以逆转HIBD后运动和认知功能损伤。
该论文首次报道Aagab作为新的调控因子可以调控NEDD4-1介导的PTEN核转移，基于此合成的Tat-K13多肽可以抑制PTEN核移，缓解HIBD引起的神经损伤，改善运动和神经认知功能，为临床治疗新生儿缺氧缺血性脑病提供了新的靶点和干预措施。
该研究得到了本院兼职教授、加拿大皇家科学院院士王玉田教授及其团队的鼎立支持。同时还得到国家自然科学基金、重庆市科技创新领军人才支持计划以及重庆市科技局和重庆市教委等项目支持。
