向云龙教授为我校2019年新引进的特聘教授-骨干人才，他在清华大学攻读博士期间的一项工作以“Epigenomic analysis of gastrulation identifies a unique chromatin state for primed pluripotency”为题，发表于2019年12月17日的《NatureGenetics》杂志上。该研究通过多种小量化染色质表观遗传学分析手段，发现小鼠植入后胚胎中的始发态多能性（primed pluripotency）细胞具有独特的染色质结构，包括发育调控关键基因的启动子区域富集非常强的H3K4me3/H3K27me3修饰（super-bivalency）。这一重要发现不仅阐明了细胞命运决定过程中动态的染色质调控机制，还为体外系统更好的模拟植入后胚胎发育以及探索早期发育相关疾病提供了新的研究方向。向云龙教授与清华大学颉伟研究组张宇博士为本文共同第一作者，其导师颉伟教授为通讯作者。原文链接为：https://www.nature.com/articles/s41588-019-0545-1
在胚胎植入子宫后，伴随着原始态多能性（naïve pluripotency）向始发态多能性的转变，囊胚中的内细胞团（innercellmass）分化为胚区的上胚层（epiblast）和胚外区的脏壁内胚层（visceral endoderm）。由上胚层细胞进一步通过原肠运动形成的外胚层（ectoderm）、中胚层（mesoderm）与内胚层（endoderm）则构成了器官发生以及个体形成所需要的细胞基础。然而，由于谱系之间分离比较困难以及细胞数量稀少，人们对此过程中染色质调控机制仍然知之甚少。
在该研究中，研究人员首先在小鼠胚胎发育的6.5与7.5天分离了不同胚层，并利用颉伟课题组前期开发的STAR ChIP-seq、miniATAC-seq与sisHi-C技术，系统地检测了组蛋白修饰（H3K4me3、H3K27me3、H3K27ac）、染色质开放性以及三维基因组高级结构的状态。研究人员发现，在具有始发态多能性的E6.5天上胚层中，H3K4me3与H3K27me3在一部分发育基因的启动子及附近区域呈现非常强的双价（bivalency）分布模式，定义为superbivalency。Superbivalency能够持续到外胚层，而在植入前早期胚胎、E5.5天上胚层、E7.5天中胚层、内胚层以及小脑、心脏等体细胞中均不明显。此外，sisHi-C的结果显示，在E6.5天上胚层中被superbivalency标记的基因在三维空间中具有很强的相互作用。为了研究super bivalency是如何建立的，研究人员聚焦于KMT2B（又名MLL2、WBP7），一种负责特异性催化双价基因启动子区域H3K4me3的甲基转移酶。前期研究表明，该催化酶在受精卵中的缺失会导致小鼠胚胎发育致死，而从E11.5天敲除却并不影响胚胎发育。研究人员发现，在受精卵时期敲除Kmt2b将会影响E6.5上胚层中双价基因启动子区域的H3K4me3建立。与此同时，superbivalency标记的基因的三维空间作用也伴随下降。最后，superbivalency的缺失极大地影响了与部分发育核心调控基因的激活。综上所述，该研究在小鼠植入后胚胎发育过程中系统地研究了表观遗传组建立的分子机制，发现了始发态多能性中存在superbivalency这一独特的染色质状态，并进一步揭示了在细胞命运决定过程中superbivalency参与调控核心基因转录激活的重要功能。
早期胚胎发育过程中染色质状态的动态调控
